Biochimica della Cute

Responsabile Prof. Gennaro Melino
(Convenzione IDI-IRCCS-Università di Roma, Tor Vergata)

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Contatti

  • tel: 06 7259.6472
  • fax 06 7259.6977

Personale

Margherita Annicchiarico-Petruzzelli

Dirigente Biologo

M.AnnicchiaricoPetruzzelli@idi.it

Alessandro Terrinoni

Dirigente Biologo

a.terrinoni@idi.it

Presentazione

Il laboratorio di Biochimica ha sede presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale e Chirurgia dell'Università di Tor Vergata. Il laboratorio si è impegnato negli anni in studi sul differenziamento dell’epidermide e sulle basi molecolari e meccanismi patogenetici di malattie della cheratinizzazione, nell'identificazione dei meccanismi molecolari che regolano la morte ed il differenziamento cellulare nell’epidermide e nell’identificazione dei meccanismi molecolari che regolano il ciclo cellulare e l’apoptosi in cellule tumorali di origine epiteliale, collaborando anche con numerosi enti di ricerca italiani e stranieri,

Inoltre il laboratorio si occupa dei processi di invecchiamento epidermico per l'identificazione di nuove molecole potenzialmente utili in patologie da de-regolazione dei processi di differenziamento, incluso il metabolismo dei cheratinociti e molecole, anche naturali, che possono regolarlo, sia infiammatorie che iperproliferative (psoriasi).

Il laboratorio di biochimica inoltre, si è focalizzato anche sul processo apoptotico e sulla transizione epitelio mesenchimale (EMT) in linee tumorali di carcinoma della mammella (annesso cutaneo), carcinoma epiteliale squamoso della testa e del collo (HNSCC) e nel tumore della prostata.

Negli anni i ricercatori hanno scoperto i geni responsabili di alcune malattie dermatologiche quali la sindrome di Sijogren Larsson, il Nevo Spongioso Bianco (WSN), l’Ipotricosi di Marie Unna, l’Acral Peeling Skin Syndrome; e nuove malattie dermatologiche come il Nevo Palmoplantare Unilaterale, e la cheratodermia palmoplantare con Knuckle Pads.

Attività di Ricerca

1- Malattie rare: (Genodermatosi).

Lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie della cheratinizzazione viene affrontato sia attraverso la ricerca di base che attraverso un ampio studio clinico con ricaduta diretta sui pazienti. Il laboratorio si occupa, infatti, sia di identificare i difetti molecolari che causano la malattia genetica (es. Ittiosi, displasie ectodermiche quali EEC, AEC, ADULT, Cheratoderma palmo-plantare, altre malattie genetiche delle cheratine), che di studiare, con tecniche di biologia cellulare avanzata, le basi molecolari e biochimiche delle proteine mutate (es. transglutaminasi, loro substrati, p63). La conoscenza del difetto molecolare (identificazione della mutazione) e delle caratteristiche biochimiche delle proteine mutate consentono di costruire test di diagnostica molecolare da utilizzare per diagnosi già in età perinatale, contribuendo a stabilire un’adeguata prognosi e terapia a lungo termine.

Competenze: (i) identificazioni dei difetti molecolari che causano le malattie genetiche della cute; (ii) caratterizzazione biochimica dei mutanti; (iii) messa a punto di test per la diagnostica molecolare.

2- Invecchiamento e cosmesi: Meccanismi di base che regolano proliferazione, differenziamento e senescenza.

Il laboratorio si è focalizzato negli ultimi 15 anni sul ruolo del fattore di trascrizione p63 nello sviluppo e omeostasi degli epiteli. p63 può essere considerato il gene più importante per lo sviluppo della cute e degli annessi cutanei, come mostrato dal fenotipo del topo p63 knock-out che presenta assenza di cute e annessi cutanei assenti o incompleti (denti, follicoli piliferi, prostata, mammella). I nostri studi mostrano che p63 ha un ruolo nel mantenere il potenziale proliferativo delle cellule epiteliali ed è in grado di contrastare efficacemente la senescenza delle cellule epiteliali, il riparo delle ferite cutanee e l’invecchiamento dell’organismo. Il ruolo di p63 è stato studiato utilizzando vari approcci sperimentali che vanno dalla biologia cellulare, alla generazione di animali transgenici. Abbiamo identificato numerosi geni bersaglio di p63, rilevanti sia in condizioni normali che in condizioni patologiche. Abbiamo anche identificato i principali meccanismi che regolano, a livello proteico, la stabilità e il turnover di p63 (microRNA e Itch-E3-ligasi).

Competenze: (i) metodi per valutare proliferazione/differenziamento e senescenza sia in vitro che in vivo; (ii) generazione di animali transgenici; (iii) caratterizzazione del fenotipo cutaneo di topi transgenici.

3- Tumori epiteliali: Identificazione dei meccanismi molecolari che regolano il ciclo cellulare e l’apoptosi in cellule tumorali di origine epiteliale.

Il laboratorio si è focalizzato nello studio di nuovi geni e pathways coinvolti nel processo apoptotico, nella transizione epitelio mesenchimale (EMT) in linee tumorali di carcinoma della mammella, carcinoma epiteliale squamoso della testa e del collo (HNSCC) e nel tumore della prostata. Sono stati studiati geni e microRNA che regolano l’equilibrio tra proliferazione e differenziamento cellulare e che sono responsabili di EMT. Nell’ambito di questa ricerca abbiamo studiato il ruolo di p53, p63 e p73 nella tumorigenesi, con particolare attenzione alle funzioni apoptotiche ed ai cambiamenti metabolici importanti per l’oncogenesi. Il gene oncosoppressore p53 è un fattore trascrizionale che regola l’espressione di diversi geni coinvolti nei meccanismi di trasduzione dei segnali apoptotici (danno al DNA, ipossia). Gli altri due omologhi strutturali e funzionali di p53, denominati p63 e p73 sono espressi nelle cellule umane in differenti isoforme al 3’, prodotte da meccanismi di "splicing" alternativo, ed al 5’ dovuti all’esistenza di due promotori (isoforme TA e N). Tuttavia, p73 e p63 rispondono anche a stimoli diversi da quelli che inducono p53 e pertanto, svolgono un ruolo funzionale distinto da p53. Nell’ambito di questa ricerca abbiamo studiato la relazione tra danno al DNA e attivazione delle funzioni apoptotiche di p73 TA e N.

Competenze: (i) metodi per valutare apoptosi/proliferazione/EMT sia in vitro che in vivo; (ii) identificazione e funzionale dei microRNA in tumori; (iii) identificazione e caratterizzazione degli inibitori di Itch.

Il laboratorio di Biochimica è incluso nell’attività de centro per le malattie rare CRI-RARE

Progetti di ricerca

Ricerca Corrente anni 2013-2015

  • RC-1.1 Lo sviluppo della cute in condizioni normali e patologiche: studi genetici e molecolari (Responsabile scientifico: Alessandro Terrinoni).
  • RC 1.3 Il differenziamento terminale dell’epidermide: meccanismi molecolari e malattie genetiche correlate (Responsabile scientifico: Alessandro Terrinoni).
  • RC 3.5: Studio funzionale dei geni appartenenti alla p53 family, nella cancerogenesi e nella resistenza a chemioterapici, in tumori di origine epiteliale (Responsabile scientifico: Alessandro Terrinoni).

Principali Collaborazioni Italiane ed Estere

  • Prof Irwin McLean, Epithelial Genetics Unit, Ninewells Hospital, university of Dundee, Scotland UK (Malattie genetiche dell’epidermide)
  • Prof Daniel Aberdam, INSERM Nice, France (Differenziamento epidermico in relazione alla genetica e biologia di p63)
  • Prof Jhon McGrath, Genetic Skin Disease Group, St John's Institute of Dermatology, St Thomas' Hospital, London(Differenziamento epidermico in relazione alla genetica e biologia di p63)
  • Prof Eleonora Candi, Università Tor Vergata Roma (Differenziamento epidermico in relazione alla genetica e biologia di p63)
  • Prof Pierluigi Nicotera, e Prof Richard Knight presso MRC Toxicology Unit, Leicester, UK. ( Biologia di p73 e suoi regolatori in relazione alla resistenza a chemioterapici)
  • Prof Vincenzo De Laurenzi, Università di Chieti. (Biologia di p73 e suoi regolatori in relazione alla resistenza a chemioterapici)
  • Prof Pier Giuseppe Pelicci, e dott.sa Anna Lanfrancone, IEO Milano. (Regolazione di p63/p73 dopo danno al DNA mediato da ubiquitine-ligasi)

Pubblicazioni (ultimi 5 anni)

  • Agostini M, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, Rufini A. Metabolic pathways regulated by TAp73 in response to oxidative stress. Oncotarget. 2016 Apr 22. [Epub ahead of print].
  • Agostini M, Romeo F, Inoue S, Niklison-Chirou MV, Elia AJ, Dinsdale D, Morone N, Knight RA, Mak TW, Melino G. Metabolic reprogramming during neuronal differentiation. Cell Death Differ. 2016;23(9):1502-14.
  • Giacobbe A, Compagnone M, Bongiorno-Borbone L, Antonov A, Markert EK, Zhou JH, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, Peschiaroli A. p63 controls cell migration and invasion by transcriptional regulation of MTSS1. Oncogene. 2016;35(12):1602-8.
  • Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, et al., Guidelines for the Use and Interpretation of Assays for Monitoring Autophagy Autophagy. 2016;12(1):1-222.
  • Latina A, Viticchiè G, Lena AM, Piro MC, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, Candi E. ΔNp63 targets cytoglobin to inhibit oxidative stress-induced apoptosis in keratinocytes and lung cancer. Oncogene. 2016;35(12):1493-503.
  • Novelli F, Lena AM, Panatta E, Nasser W, Shalom-Feuerstein R, Candi E, Melino G. Cell Death Dis. 2016;7:e2227.
  • Le Clorennec C, Lazrek Y, Dubreuil O, Larbouret C, Poul MA, Mondon P, Melino G, Pèlegrin A, Chardès T.The anti-HER3 (ErbB3) therapeutic antibody 9F7-F11 induces HER3 ubiquitination and degradation in tumors through JNK1/2- dependent ITCH/AIP4 activation. Oncotarget. 2016 May 18. [Epub ahead of print].
  • Palombo R, Savini I, Avigliano L, Madonna S, Cavani A, Albanesi C, Mauriello A, Melino G, Terrinoni A. Luteolin-7-glucoside inhibits IL-22/STAT3 pathway, reducing proliferation, acanthosis, and inflammation in keratinocytes and in mouse psoriatic model. Cell Death Dis. 2016;7(8):e2344.
  • Palombo R, Giannella E, Didona B, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, Terrinoni A. Cutaneous mosaicism, in KRT1 pI479T patient, caused by the somatic loss of the wild-type allele, leads to the increase in local severity of the disease. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(5):847-51.
  • Regina C, Compagnone M, Peschiaroli A, Lena A, Annicchiarico-Petruzzelli M, Piro MC, Melino G, Candi E. (2016) Setdb1, a novel interactor of ΔNp63, is involved in breast tumorigenesis. Oncotarget. 2016 Jan 31. [Epub ahead of print].
  • Regina C, Panatta E, Candi E, Melino G, Amelio I, Balistreri CR, Annicchiarico-Petruzzelli M, Di Daniele N, Ruvolo G. Vascular ageing and endothelial cell senescence: Molecular mechanisms of physiology and diseases. Mech Ageing Dev. 2016 May 4. [Epub ahead of print].
  • Regina C, Compagnone M, Peschiaroli A, Lena AM, Melino G, Candi E. ΔNp63α modulates histone methyl transferase SETDB1 to transcriptionally repress target genes in cancers. Cell Death Discov. 2016;2:16015.
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  • Formosa A, Lena AM, Markert EK, Cortelli S, Miano R, Mauriello A, Croce N, Vandesompele J, Mestdagh P, Finazzi-Agro E, Levine AJ, Melino G, Bernardini S, Candi E. DNA methylation silences miR-132 in prostate cancer. Oncogene 2013;32:127-134.
  • Giacobbe A, Bongiorno-Borbone L, Bernassola F, Terrinoni A, Markert EK, Levine AJ, Feng Z, Agostini M, Zolla L, Agro AF, Notterman DA, Melino G, Peschiaroli A. p63 regulates glutaminase 2 expression. Cell Cycle2013;12:1395-1405.
  • Inoue S, Hao Z, Elia AJ, Cescon D, Zhou L, Silvester J, Snow B, Harris IS, Sasaki M, Li WY, Itsumi M, Yamamoto K, Ueda T, Dominguez-Brauer C, Gorrini C, Chio, II, Haight J, You-Ten A, McCracken S, Wakeham A, Ghazarian D, Penn LJ, Melino G, Mak TW. Mule/Huwe1/Arf-BP1 suppresses Ras-driven tumorigenesis by preventing c-Myc/Miz1-mediated down-regulation of p21 and p15. Genes Dev. 2013;27:1101-14.
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  • Malatesta M, Peschiaroli A, Memmi EM, Zhang J, Antonov A, Green DR, Barlev NA, Garabadgiu AV, Zhou P, Melino G, Bernassola F. The Cul4A-DDB1 E3 ubiquitin ligase complex represses p73 transcriptional activity. Oncogene. 2013;32:4721-4726.
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  • Tucci P, Porta G, Agostini M, Dinsdale D, Iavicoli I, Cain K, Finazzi-Agro A, Melino G, Willis A. Metabolic effects of TiO2 nanoparticles, a common component of sunscreens and cosmetics, on human keratinocytes. Cell Death Dis. 2013;4:e549.
  • Velletri T, Romeo F, Tucci P, Peschiaroli A, Annicchiarico-Petruzzelli M, Niklison-Chirou MV, Amelio I, Knight RA, Mak TW, Melino G, Agostini M. GLS2 is transcriptionally regulated by p73 and contributes to neuronal differentiation. Cell Cycle 2013;12:3564-3573.
  • Amelio I, Grespi F, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G. p63 the guardian of human reproduction. Cell Cycle2012;11:4545-4551.
  • Amelio I, Lena AM, Viticchie G, Shalom-Feuerstein R, Terrinoni A, Dinsdale D, Russo G, Fortunato C, Bonanno E, Spagnoli LG, Aberdam D, Knight RA, Candi E, Melino G. miR-24 triggers epidermal differentiation by controlling actin adhesion and cell migration. J Cell Biol2012;199:347-363.
  • Amelio I, Melino G. The "Sharp" blade against HIF-mediated metastasis. Cell Cycle2012;11(24):4530-5.
  • Bellomaria A, Barbato G, Melino G, Paci M, Melino S. Recognition mechanism of p63 by the E3 ligase Itch: Novel strategy in the study and inhibition of this interaction. Cell Cycle2012;11(19):3638-48.
  • Conforti F, Yang A, Agostini M, Rufini A, Tucci P, Nicklison-Chirou M, Grespi F, Velletri T, Knight R, Melino G, Sayan B. Relative expression of TAp73 and οNp73 isoforms. Aging US. 2012;4(3):202-5.
  • De Cola A, Bongiorno-Borbone L, Bianchi E, Barcaroli D, Carletti E, Knight R, Di Ilio C, Melino G, Sette C, De Laurenzi V. FLASH is essential during early embryogenesis and cooperates with p73 to regulate histone gene transcription. Oncogene. 2012; 31(5):573-582.
  • D'Eletto M, Farrace M, Rossin F, Strappazzon F, Giacomo G, Cecconi F, Melino G, Sepe S, Moreno S, Fimia G, Falasca L, Nardacci R, Piacentini M. Type 2 transglutaminase is involved in the autophagy-dependent clearance of ubiquitinated proteins. Celle Death Differ 2012;19(7):1228-38.
  • Galluzzi L, Vitale I, Abrams J, Alnemri E, Baehrecke E, Blagosklonny M, Dawson T, Dawson V, El-Deiry W, Fulda S, Gottlieb E, Green D, Hengartner M, Kepp O, Knight R, Kumar S, Lipton S, Lu X, Madeo F, Malorni W, Mehlen P, NÅ©ez G, Peter M, Piacentini M, Rubinsztein D, Shi Y, Simon H, Vandenabeele P, White E, Yuan J, Zhivotovsky B, Melino G, Kroemer G. Molecular definitions of cell death subroutines: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Differ 2012;19(1):107-120.
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  • Italiano D, Lena A, Melino G, Candi E. Identification of NCF2/p67phox as a novel p53 target gene. Cell Cycle. 2012;11(24):4589-4596.
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  • Mancini M, Saintigny G, Mahe C, Annicchiarico-Petruzzelli M, Melino G, Candi E. MicroRNA-152 and -181a participate in human dermal fibroblasts senescence acting on cell adhesion and remodeling of the extra-cellular matrix. Aging (Albany NY) 2012;4:843-853.
  • Rivetti Di Val Cervo P, Lena A., Nicoloso M, Rossi S, Mancini M, Zhou H, Saintigny G, Dellambra E, Odorisio T, Mahà C, Calin G, Candi E, Melino G. p63-microRNA feedback in keratinocyte senescence. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(4):1133-38.
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