Ittiosi:
cause genetiche, forme cliniche e nuove terapie

Le Ittiosi sono un gruppo di patologie ereditarie, dovute a un disordine della cheratinizzazione, causato dalla mutazione di un singolo gene codificante per una proteina di struttura o per un enzima che partecipa al processo di formazione dell'epidermide. Sono conosciute fin dall’antichità e il loro nome deriva dal fatto che la cute di questi pazienti è ricoperta da squame di varia grandezza, simili a quelle dei pesci (il termine deriva dal greco ἰχϑύς, «pesce», e dal suffisso -ωσις, «stato, condizione, in genere morbosa»).

Con l’eccezione della ittiosi acquisita, si tratta di malattie ereditarie suddivise in due grandi gruppi:

• Forme non sindromiche, nelle quali è compromessa solo la cute.

• Forme sindromiche, che presentano anche manifestazioni extracutanee.

Negli ultimi anni, grazie allo sviluppo delle tecniche di studio del DNA, è stato possibile identificare il difetto genetico nella maggior parte dei casi e proporre una classificazione basata sulle mutazioni genetiche, eliminando l’uso degli eponimi.

Forme non sindromiche

Le forme non congenite, come la Ittiosi volgare (IV) e la forma X-linked, si manifestano qualche mese dopo la nascita. Le forme congenite, invece, spesso si presentano alla nascita con un neonato ricoperto da una membrana biancastra (collodion baby), che poi scompare. Le principali forme non sindromiche sono:

• Ittiosi volgare: la più comune e lieve; compare dopo i primi due o tre mesi di vita con squame sottili, brunastre, localizzate su arti e tronco ma non sul viso. Si associa a ipercheratosi follicolare e iperlinearità palmare. È causata da mutazioni del gene della filaggrina.

• Ittiosi X-linked: non si manifesta quasi mai alla nascita. Le lesioni sono squamose, di colore bruno-nerastro, coinvolgono quasi sempre le pieghe e le regioni fronto-temporali. È causata da una mutazione della steroido-solfatasi. In presenza di una larga delezione genica, può insorgere la sindrome di Kallmann (anosmia, ipogonadismo, sordità, ritardo mentale).

• Ittiosi congenite autosomiche recessive (ARCI): presenti alla nascita, talvolta come collodion baby. Possono manifestarsi con eritrodermia, aspetto ittiosico diffuso, cheratodermia palmoplantare. Le pieghe sono sempre colpite. Geni coinvolti: Transglutaminasi 1, NIPAL4 e alcuni della famiglia ALOX.

• Ittiosi cheratinopatiche: causate da mutazioni dei geni della cheratina 1, 2 e 10. Possono causare bolle nei primi anni di vita. La mutazione della K1 comporta anche ipercheratosi palmoplantare. La K2 provoca ipercheratosi lieve con facile scollamento epidermico. Alcune mutazioni causano l’“ittiosi a confetti” (revertant mosaicism). Una forma grave è l’ittiosi istrice, in cui l’ipercheratosi avvolge il corpo come un carapace.

• Altre forme rare: includono mutazioni della loricrina, eritrocheratodermia variabile, peeling skin syndrome e sindrome KLICK (Keratosis linearis, Ichthyosis congenita e Keratoderma).

Forme sindromiche e ittiosi acquisita

Le forme sindromiche comprendono:

• Forme X-linked:

  • Sindrome IFAP: ittiosi follicolare, alopecia e fotofobia (gene MBTPS2).

  • Sindrome di Conradi-Hunermann: asimmetrie ossee, cataratta parziale, strisce ittiosiformi lungo le linee di Blaschko, condrodisplasia puntata.

• Forme autosomico-recessive:

  • Sindrome di Netherton: ittiosi circonflessa, eritrodermia, capelli “a canna di bambù”, allergie alimentari, immunodeficienza, carcinomi cutanei (gene SPINK).

  • Sindrome ipotricosi-ittiosi: congenita, ipotricosi, ipoidrosi, atrofodermia follicolare (gene ST14).

  • Ittiosi ipotricosi con colangite fibrosante (gene CLDN1).

  • Tricotiodistrofia: fotosensibilità, ittiosi, capelli “a coda di tigre”, non associata a tumori cutanei.

  • Sindrome di Sjögren-Larsson: ittiosi congenita, spasticità, deficit intellettivo (gene ALDH3A2).

  • Sindrome di Refsum: sintomi neurologici, oculari, ittiosi, dopo i 15 anni (gene PHYH/PAXH).

  • Sindrome MEDNIK: ritardo mentale, enteropatia, sordità, neuropatia, ittiosi e cheratoderma (gene AP1S1).

  • Sindrome CEDNIK: disgenesia cerebrale, neuropatia, ittiosi e cheratoderma palmoplantare (gene SNAP29).

  • Sindrome KID: cheratite, sordità, lesioni ittiosiformi e ipercheratosiche (gene GJB2).

  • Sindrome Chanarin-Dorfman: eritrodermia lieve, epatosplenomegalia, cataratta, nistagmo, sordità, atassia, disturbi mentali. Caratteristica è la Jordan anomaly (vacuoli nei granulociti).

Ittiosi acquisita

Compare in età adulta con un quadro clinico simile alla forma volgare. Le squame variano per dimensione e colore. È sempre associata a condizioni concomitanti, tra cui:

• Neoplasie (linfomi, carcinomi)

• Infezioni (HIV, tubercolosi, lebbra)

• Malattie autoimmuni (LES, dermatomiosite, tiroidite autoimmune)

• Farmaci (statine, idrossiurea)

• Malnutrizione

• Diabete mellito

Diagnosi e trattamento

Di fronte a un quadro ittiosiforme, per giungere a una diagnosi corretta è fondamentale valutare:

• Anamnesi

• Aspetto clinico

• Esame istologico

• Presenza di sintomi associati

Il test genetico è spesso necessario per confermare la diagnosi.

Il trattamento si basa su:

• Emollienti

• Cheratolitici

• Retinoidi sistemici in alcuni casi

Recentemente, sono stati introdotti farmaci biologici, come il dupilumab, impiegato in alcune forme, ad esempio nella sindrome di Netherton.